Fine anni novanta e inizio dell'anno 2000: Streghe
L'attrice era con la sua migliore amica Shannen Doherty quando vide il copione di Streghe e le disse di voler fare l'audizione e le due si presentarono insieme. Holly si presentò per il ruolo di Prue e Shannen per quello di Piper, ma finirono per avere l'una il ruolo dell'altra. Holly è stata nel cast principale della serie dal 1998, anno di esordio della serie, fino alla sua fine, nell'agosto 2006, producendo 72 episodi del telefilm, vincendo due prestigiosi premi come attrice televisiva (un RATTY Awards e un Series Megazine Awards) e ricevendo molteplici nomination.
Nel 2001 ottiene una breve parte in Ocean's Eleven con Brad Pitt e Julia Roberts. Nel 200 recita in See Jane Date, regia di Robert Berlinger. Nel 2007 recita nel film per la televisione Uno sconosciuto alla mia porta e nel 2008 firma un contratto con la Lifetime Television per produrre e recitare nel film Mistresses, pilota di un remake della serie televisiva Amanti, che alla fine viene però cancellato. Inoltre Holly scrisse uno spin-off di Streghe incentrato sui figli di Piper Halliwell, Wyatt e Chris, rifiutato per via delle analogie con la già esistente serie TV Supernatural.
Nel gennaio 2018, poco dopo l'annuncio del reboot della serie, Holly Marie Combs scrive un post su Twitter criticando la decisione di The CW di avviare un reboot della serie senza alcun coinvolgimento del cast originale. La Combs afferma di essere in disaccordo con il reboot, in quanto ordinato dalla stessa rete, precedentemente nota come The WB, che nel 2006 scelse di non rinnovare lo show per una nona stagione, accusandola di appropriarsi indebitamente del nome e del concetto della serie a scopo puramente commerciale, insultando così il cast originale e il duro lavoro svolto durante gli anni da tutta la troupe. La Combs prosegue con le critiche rispondendo alla descrizione fatta dall'emittente televisiva su un reboot "femminista" insinuando che, a suo avviso, la serie originale non lo fosse, twittando in modo sarcastico: "Immagino ci fossimo dimenticate di farlo al primo giro". Holly Marie Combs quindi dichiara espressamente che, per quanto la riguarda, il reboot avrebbe dovuto avere un nuovo titolo poiché trattasi di una nuova serie senza alcun legame con lo show originale. In seguito la Combs insiste twittando che i reboot e i remake "di solito hanno trame così simili all'originale che sono obbligati per legge a usare lo stesso titolo e quindi ad acquistarne i diritti", aggiungendo inoltre "Se non somiglia a nessuna serie deve avere un titolo nuovo".
Infine, in un'intervista con HuffPost, nel maggio 2018, la Combs ha parlato di nuovo del reboot, questa volta criticando il marketing dello show e il cast di attori più giovani, affermando: "sebbene apprezzi i lavori e le opportunità che il reboot ha creato non capirò mai cosa ci sia di feroce, divertente o femminista nel creare uno show che fondamentalmente dice che le attrici originali sono troppo vecchie per fare un lavoro che hanno fatto 12 anni prima."
In seguito al 2010: Pretty Little Liars
Holly è ritornata sul piccolo schermo a partire dall'8 giugno 2010 nella serie televisiva della ABC Family Pretty Little Liars[2], interpretando il ruolo di Ella Montgomery, madre della protagonista. Nel 2012 ha partecipato al video musicale di Naked in Venice dei Radical Something, diretto da Shannen Doherty, ex collega e grande amica di Holly. L'attrice, ancora alle prese con Pretty Little Liars avendo firmato per una sesta e settima stagione, si è ricongiunta all'ex collega e migliore amica Shannen Doherty girando un nuovo reality on the road come protagoniste di Off The Map with Shannen and Holly[3], che le ha seguite nel corso di un lungo viaggio attraverso l'America nel 2015. La Combs, inoltre, ha recitato nel film per la televisione Love's Complicated, interpretando il ruolo della protagonista: Leah. Il film è stato trasmesso su Hallmark Channel il 9 gennaio 2016, negli USA.
